BioNTech最新论文：注射mRNA，促进效免疫反应和根除

著文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

纯文字 | 水相类

全身给小儿重组蛋白酶，如白介素-2和干扰素-a，已被批复用于疗程小肠细胞癌和黑色素突起。然而，基于免疫细胞蛋白酶的全身性疗程在临床研究上面临一些困难。短半衰期引致需要频密给小儿，最终引致严重的剂量限制毒性。这些困难可以通过连续性给小儿、增大微环境之中蛋白酶的浓度、促进原位防免疫细胞底物和缩减全身暴露来克服。

虽然可以应用于病毒和非病毒基因疗程小分子在果蝇之中评量连续性、组合蛋白酶疗程。但是，这种方法通过诱发先天免疫细胞系统的核糖感应特异性，普遍存在不必要的基因组苯基、防小分子免疫细胞和支架现像的潜在高风险。相比之下，mRNA是保障蛋白酶趋近和连续性译文的令人满意疗程方法，可通过特殊间接地传递蛋白酶冗余，并进一步冗余其在天然免疫细胞特异性上的译文和活性。

2021年9月8日，法国BioNTech子公司和法国赛诺菲子公司的研究课题团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上刊出了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的研究课题论文。

该研究课题暗示，在内服用字节四种蛋白酶（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的混合物，能够造成稳固的防免疫细胞底物，引致升高。将这些mRNA与免疫细胞调节防体相辅相成可进一步提高效用。研究课题团队目前悄悄进行这种字节蛋白酶的mRNA疗程癌症的临床研究试验。

首先，研究课题团队应用于包括N1-吡啶假脏苷三乙酸在内的方法转录火鸟荧光素酶字节的mRNA摒弃脏苷5′-三乙酸，以减少RNA的先天免疫细胞刺激现像。他们将mRNA服用到果蝇的皮下之中，捕捉到到内荧光素酶活性增大，暗示修饰的mRNA在内开始了连续性译文。

在显然内mRNA传递的可行性后，研究课题团队探索了在内强调免疫细胞调节蛋白的疗程潜力。通过一一的体内防活性筛选过程，他们确定了字节四种蛋白酶（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs混合物具有显著的防活性。重复使用突起内服用蛋白酶mRNAs混合物可合理操控生长。

用四等量蛋白酶mRNAs混合物疗程10只果蝇之中有6只出现完全升高，而用单个mRNA疗程的爬虫类很难出现完全升高。在黑色素突起建模之中，一部分完全这样的话者在零碎部位出现局限性白癜风，暗示T细胞对和正常黑色素细胞之间共享的相关防原造成这样的话。

最后，研究课题团队评量了免疫细胞若有类似物与四等量蛋白酶mRNAs混合物的合组效用。与单小儿疗程相比，合组疗程增强了防活性和总体存活率。与单剂mRNA疗程相比，合组疗程更频密地捕捉到到较大爬虫类的完全底物。

接下来，他们评量了蛋白酶mRNAs和免疫细胞若有类似物在双主力部队建模以及假性重新分配建模之中的合组效用。这些建模对单小儿防PD-1疗程表现出多种不同程度的敏感性，而假重新分配建模对若有抑制不敏感。在所有三种建模之中，蛋白酶mRNAs与防PD-1防体的合组提高了总生存率。在40%的假性重新分配果蝇之中，蛋白酶mRNAs和防PD-1防体的合组比较合理，引致服用皮下和胃的升高。研究课题团队在耐小儿性之中也捕捉到到了同样的效用。以上结果暗示，通过将蛋白酶mRNAs与免疫细胞若有类似物相相辅相成可增强防活性。

总之，这项明了，在多个建模之中，突起内服用字节四种多种不同蛋白酶的大湖mRNAs能够诱导合理的现像T细胞底物和针对多种防原的保护性免疫细胞记忆。这种保护性底物也出自比如说组织外未经疗程的病变之中，并与疗程耐小儿建模之中的免疫细胞若有类似物协同作用。

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